De 5 år besættelsen varede greb dybt ind i livet på læreanstalten, selvom undervisning og forskning på overfladen fortsatte ufortrødent.
Rent konkret, forsinkede besættelsen byggeriet af den nye læreanstalt på Østervold. Byggeriet havde været igang siden 1929, men på grund af materialemangel og generel forarmelse, blev det først indviet i 1943.
På et rent menneskeligt plan fik besættelsen store konsekvenser, med både faldne polyteknikere og skyderi på læreanstaltens område. Som G. Ulrich nævner i sin beretning, var både han og rektor Anker Engelund under beskydning, da de på selve befrielsesdagen skulle gå fra Østervold over til de gamle bygninger i Sølvgade.
De polytekniske studerendes afstandstagen, til den danske regerings samarbejdspolitik med tyskerne, bevirkede, at Polyteknisk Forening, som den første ungdomsorganisation, meldte sig ud af de danske ungdomsorganisationers samlingsbevægelse og i stedet sluttede op om modstandsbevægelsen.
Polyteknikerne kom ikke bare med deres tekniske viden, men også med militær uddannelse. For at modvirke en vis uvilje mod aftjening af værnepligt efter endt uddannelse, havde læreanstalten nemlig indgået en aftale med de militære myndigheder om, at de studerende i stedet kunne gennemgå en militær uddannelse i 3 sommerferier under studiet og herefter overgå til befalingsmandstjeneste efter afsluttet eksamen. Dette betød, at det var erfarne unge mennesker, som sluttede sig til kampen. Bl.a. blev der iværksat våbenproduktion på læreanstalten, som også husede våbenlagre og skydebane.
Man kender ikke antallet af studerende, som deltog i modstandbevægelsen, men man ved at 19 polyteknikere faldt i krigens sidste år. Deres navne fremgår af de 2 mindeplader, som blev afsløret på læreanstalten i 1948.